一致性评价品种分析报告

　　一、概况

　　【通用名】盐酸二甲双胍缓释片

　　【英文名】MetforminHydrochlorideSustained-releaseTablets

　　【剂型】缓释片

　　【规格】0.5g0.25g

　　【适应症】单独使用，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖作用。还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

　　【药代动力学】【5】

　　据报道，盐酸二甲双胍的胃肠道吸收不完全，研究显示盐酸二甲双胍500mg普通片的空腹绝对生物利用度约为50-60%；普通片与食物一起服用，吸收程度会降低，峰浓度下降，达峰时间延迟。据报道口服同等剂量的盐酸二甲双胍缓释片血浆峰浓度比普通片低20%，但吸收程度相似。盐酸二甲双胍缓释片同食物一起服用，吸收量大约增加50%，食物对缓释片的血浆峰浓度和达峰时间无影响。重复使用盐酸二甲双胍缓释片，未见二甲双胍在体内蓄积。据报道，单次口服850mg盐酸二甲双胍时，其表观分布容积平均为654±358L，几乎不与血浆蛋白结合；盐酸二甲双胍片在常规临床剂量和给药时间时，达到稳态血药浓度的时间是24-48小时，稳态血药浓度是1µg/ml。在对照临床试验期间，即使使用最大剂量，它的最高血浆浓度也不超过5µg/ml。

　　据报道，给健康志愿者静注单剂二甲双胍，药物以原型从尿液排出，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄，肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服后，24小时内约90%吸收到体内的药物经肾脏消除，血浆消除半衰期约为6.2(4.0～8.7)小时；全血的消除半衰期为17.6小时，提示红细胞可能是一个分布室。

　　肾功能不全患者，二甲双胍血浆半衰期延长，肾清除下降与肌酐清除率下降一致。尚无肝功能不全患者使用二甲双胍的药代动力学资料。

　　健康老年人服药后二甲双胍的血浆总清除降低，半衰期延长，血浆峰浓度升高，提示二甲双胍药代动力学随年龄改变主要是因肾脏功能的改变。因此年龄在80岁以上的患者不推荐首选本品治疗，除非测定肌酐清除率提示肾功能没有减低。

　　【体外溶出数据】日本溶出度数据见附件；FDA无数据。

　　【BCS分类】

　　二、盐酸二甲双胍缓释片国内上市情况

　　2016.05.18查CFDA基础数据库显示：盐酸二甲双胍缓释片47个国产批文3个进口批文，规格：0.5g、0.25g。

　　进口厂家与美国RLD为同一厂家：Bristol-Myers Squibb Company，产地为美国，中美上海施贵宝制药有限公司分包装，商品名：格华止（Glucophage XR），规格：0.5g。标准收录于：中检所进口药品复核标准(25)。（国内上市详情见附件）

　三、FDA参比制剂厂家情况

　　1、RLD厂家信息

　　盐酸二甲双胍缓释片FDA共有三家参比制剂：

　　◆ BRISTOL MYERS SQUIBB公司于2000.10.13上市，商品名：GLUCOPHAGE XR，规格：750mg（RLD）、500mg。

　　◆ ANDRX LABS LLC公司于2004.4.28上市，商品名：FORTAMET，规格：1g（RLD）、500mg。

　　◆ SANTARUS INC公司于2005.6.3上市，商品名：GLUMETZA，规格：1g（RLD）、500mg。

　　3、FDA仿制厂家

　　除三家RLD厂家外，FDA另有17个厂家的仿制品种上市（在售，不含已退市品种）。

　　四、参比制剂建议

　　盐酸二甲双胍缓释片国内有进口厂家，且为美国RLD厂家：Bristol-Myers Squibb Company，产地为美国，中美上海施贵宝制药有限公司分包装，商品名：格华止（Glucophage XR），规格：0.5g。

　　或者选择BRISTOL MYERS SQUIBB公司于2000.10.13通过FDA上市的GLUCOPHAGE XR，规格：750mg（RLD）、500mg。

　　上述两个品种均符合CFDA发布的普通口服固体制剂参比制剂选择和确定技术指导原则（2016年第61号）的要求，建议作为参比制剂。

　　五、结论

　　盐酸二甲双胍缓释片难度系数为第III类，其API的BCS分类为3类，为缓释制剂，可先行开展与原研处方对比等预实验以评价该品种体外一致性差异。

　　参考文献：

　　1、NICHD和美国食品药品管理局研究归纳的BCS分类（2011年）

　　2、世界卫生组织发布的BCS分类（2005年）

　　3、BDDCS Applied to Over 900 Drugs

　　4、Tsrlinc 分类  http://www.tsrlinc.net/search.cfm

　　5、盐酸二甲双胍缓释片国内上市说明书

　　6、GLUCOPHAGE XR、FORTAMET、GLUMETZA美国上市说明书