二甲双胍缓释片人体生物等效性试验方案

　　1.实验药品

　　受试制剂：二甲双胍缓释片，由XXX公司研制，500mg/片；

　　参比制剂：二甲双胍缓释片，由Bristol-Myers Squibb Company生产，产地为美国，商品名：格华止（Glucophage XR），500mg/片。

　　2.受试者选择

　　选择健康男性女性自愿受试者，入选的单一性别受试者例数约占总例数的1/2（不低于总例数的1/3），年龄在18周岁以上，体重在60kg至80kg，身高在160cm至180cm。

　　3.受试者例数的确定

　　经对数转换进行等效性分析：

　　设θ=μT/μR，此时生物等效性区间为（0.8，1.25）。这时有：

　　当1＜θ＜1.25时，n≥[t(α,2n-2)+t(β/2,2n-2)]2[CV/(ln1.25-lnθ)]2；

　　当0.8＜θ＜1时，n≥[t(α,2n-2)+t(β/2,2n-2)]2[CV/(lnθ-ln0.8)]2；

　　α为显著性水平，取α=0.05(5%)；1-β为把握度，定为80%，即β取20%，CV为两制剂等效性检验中检测指标的变异性，θ为差别。

　　根据文献查阅的二甲双胍片的个体内变异系数为23%左右。设差别（θ）为5%，根据上述公式，计算出受试者例数应为28例左右。

　　建议先进行预试验，正式实验例数按照预实验结果确定。

　　4.实验设计

　　本试验分为预试验和正式试验两个阶段。

　　4.1 预实验

　　12名受试者男女各半，按性别和体重随机分为A、B两组，进行空腹生物等效性试验。本试验采用单剂量、双周期、双制剂、双顺序交叉试验设计，两周期间的清洗期为1周。受试者每周期早晨空腹口服受试制剂或参比制剂1片（规格为1 g），给药顺序见表1。

　　

　　4.2 正式实验

　　受试者按性别和体重随机分为A、B、C、D四组，其中A、B组进行空腹生物等效性试验，C、D组进行餐后生物等效性试验。本试验采用单剂量、双周期、双制剂、双顺序交叉试验设计，两周期间的清洗期为1周。

　　空腹生物等效性试验：受试者每周期早晨空腹口服受试制剂或参比制剂1片（规格为1 g），给药顺序见表2。

　　餐后生物等效性试验：试验前夜至少空腹10小时。受试者试验当日给药前30分钟时开始进食标准餐，并在30分钟内用餐完毕，在开始进餐后30分钟时准时服用受试制剂或参比制剂1片（规格为1 g），给药顺序见表2。

　　5.试验过程

　　5.1试验前的准备

　　试验前应向受试者说明试验的利弊和风险，获得受试者的知情同意。研究人员应询问受试者的既往病史、药物过敏史和实物过敏史，然后对受试者进行体检和实验室检查。

　　受试者于两周期试验前一日入住临床试验机构的病房，应保证试验前禁食10小时以上。

　　5.2试验中的服药方法

　　试验当日，空腹试验组受试者（A、B组）于早7时空腹条件下分别口服受试制剂或参比制剂1片（规格为1 g），用240 mL温开水送服。餐后试验组受试者（C、D组）于早7时开始进食标准餐，并在30分钟内用餐完毕，在开始进餐后30分钟时准时口服受试制剂或参比制剂1片（规格为1 g），用240 mL温开水送服。给药后检查口腔和盛药容器，以确保药物被正确服用。

　　注：该药物给药后4 h内，应给予240 mL 20%的葡萄糖水溶液。分4次输注，每次60 mL，15 min内输完。

　　5.3清洗期的确定

　　根据指导原则，试验周期之间的清洗期应为待测物7倍半衰期以上，制定出本试验两周期间的清洗期为1周。

　　5.4试验后的体检

　　试验结束后当天分别进行全面的体格检查、实验室检查及ECG检查，异常者需7日内进行随访。

　　5.5采血点的设定

　　每周期服药前（给药前1小时内）和服药后1.0、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、8.0、10.0、12.0、15.0、24.0、36.0、48.0、和60.0小时静脉采血4mL/人，置肝素化离心试管中，混匀。

　　5.6血液样品的处理

　　采集的血液样品立即离心（3000 rpm，10 min），分离血浆，分装两管，-20C ~-80C保存备测，其中一份备测，一份待备份。样品从采集至放入冰箱不得超过2小时。

　　5.7数据处理及统计分析

　　需提供的药代动力学相关信息：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax几何均值、算术均值、几何均值比值及其90%置信区间(CI)等。不应基于统计分析结果，或者单纯的药动学理由剔除数据。

　　置信区间的数值要保留足够的有效位数。生物等效的标准:置信区间的数值应不得低于80.00%，且不超过125.00%。

　　5.8试验期间的饮食管理

　　受试者试验前晚上进统一清淡饮食，然后禁食10小时，不禁水过夜。试验当日，受试者服药后4、10小时统一进清淡饮食。服药2小时后方可饮水，但饮水量不得超过3 L/24 h。试验期间，受试者禁止吸烟及喝茶、咖啡、含咖啡因饮料和柚子汁。

　　5.9合并用药

　　本次试验前两周以及试验期间禁止使用任何其他药物；所有已经使用的合并药物(化学名和/或商品名)均需记录在病例报告表上。

　　5.10血浆样品的运送

　　每批试验结束后，血浆在冷冻条件下（干冰保存），-70°C以下冷冻保存至分析测试完成。